高龄辅助生殖技术临床结局

近年来，随着女性生育年龄推后及“二孩政策”开放后“高龄”拟生育女性的增多，更多的患者希望寻求辅助生殖技术(ART)达到妊娠，高龄夫妇比例逐渐增加。据统计，1991—2001年10年间，美国女性初产年龄35~39岁的比例上升了36%，而初产年龄40~44岁的比例上升了70%。同美国类似，我国一项包含460余家医院的数据显示，1996—2007年间，我国高龄产妇的比例为5.62%，且呈逐年增长趋势。随着年龄增大，不孕症发生率逐渐升高，文献报道20~24岁女性不孕症发生率为6%，25～29岁为9%，>29~34岁为15%，>34~39岁为30%，>39~44岁为64%。就生殖能力而言，女性超过35周岁属于高龄孕妇或高龄产妇，其中包含女性本身健康风险和生育畸形儿的风险增加。对于男性而言，多数认为男性年龄超过40岁是生育的一个主要危险因素，并随年龄增长子代的健康风险相应增加。

根据美国1999年ART年度报告，获得临床妊娠(超声下见到卵黄囊)却无活产的百分比随着女性年龄的升高而升高：年龄<35岁为14%，35~37岁为19%，>37~40岁为25%，而40岁以上高达40%。根据2007年美国CDC报告，38 198个ART临床妊娠周期的流产率与年龄密切相关：年龄<35岁流产率为14%，40岁为28%，44岁为59%。2016年CDC报告美国辅助生殖协会(SART)数据，2013年美国467个生殖中心共190 773周期。随着年龄增大，尤其在35岁以后，流产率显著增加;≤35岁人群平均流产率为10%，而至44岁可高达65%;每个起始周期活产率在<35岁人群为40.1%，而>42岁患者仅4.5%;每移植周期活产率<35岁人群为47.7%，而>42岁患者仅7.3%。即使近10年来体外受精-胚胎移植(IVF-ET)治疗方案有改变和更新，但其对流产率的影响很小。

1 辅助生殖技术应用于高龄女性的特点

高龄女性生育特点为：卵巢储备功能减退;卵母细胞质量下降;子宫器质性病变、内科合并症风险增加;子代染色体异常比例增加;子代远期健康存在不确定性等问题。

1.1 配子质量下降

高龄女性在辅助生殖技术过程中，由于卵巢储备能力下降，卵巢对促排卵药物反应能力下降，导致卵泡数目过少，获卵率低，可能在受精和胚胎培养过程中出现胚胎损耗而终无法完成IVF-ET过程。除卵巢储备差之外，卵细胞质量也明显下降，明显降低了卵细胞的受精能力和胚胎发育潜能，胚胎非整倍体增加导致流产及出生缺陷率增加。

同时，如果配偶男性也为高龄，可能同时会影响助孕结局。高龄男性对生育能力的影响尚有争议，研究显示高龄男性精子密度、活力及正常精子形态率呈下降趋势，精子DNA碎片增加，导致了高龄夫妇的妊娠率降低，流产率增高。

1.2 高龄女性子宫器质性病变

首先，随年龄增加，女性子宫内膜基质细胞中DNA含量降低，子宫内膜细胞中雌孕激素受体减少，子宫内膜血流量减少，可能导致子宫内膜容受性下降，影响IVF成功率。其次，高龄女性子宫发生器质性病变概率增加，子宫肌瘤病变为常见，如发生子宫肌瘤，可能改变子宫收缩力，影响配子的运输和胚胎种植，也可引起肌壁、子宫内膜静脉充血及扩张，使子宫内环境不利于孕卵着床或对胚胎发育供血不足，特别是子宫黏膜下肌瘤，可严重影响受精卵着床。再次，盆腔炎症、反复流产后、剖宫产史增加子宫在受孕及妊娠过程中异位妊娠、胎盘发育异常、子宫破裂等风险。

1.3 高龄女性内科合并症风险增高

随着年龄增大，女性内科合并症发生率明显增加。Timofeev等对12个中心共302 517名单胎妊娠的20~45岁左右的孕妇妊娠结局及并发症进行回顾性分析后发现，45岁左右的孕妇慢性高血压、糖尿病合并妊娠、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压的发生率分别较25~29岁的孕妇高2.7、3.8、10和1.89倍。

1.4 高龄与子代健康

大量的核型分析及分子遗传学研究也表明，人类中约有15%~20%的卵母细胞中存在染色体异常，而减数分裂Ⅰ期及Ⅱ期的染色体不分离在人类卵母细胞非整倍体中均起到了重要的作用。研究表明，随着母亲年龄的增高，唐氏综合征(DS)及其他染色体非整倍体的风险均逐渐增高。另有研究显示，随着年龄的增高，卵母细胞非整倍体的比例亦增加，但仍有待大型研究的进一步证实。在高龄女性行IVF-ET过程中，即使挑选形态正常的胚胎移植，其非整倍体发生率仍较高，故已观察到胎心搏动的高龄妇女流产率同样较年轻妇女高。

另外，从远期观察，有研究报道高龄女性子代发生白血病、视网膜母细胞瘤等肿瘤的概率增加;子代发生自闭症、双相情感障碍、老年痴呆症等神经系统疾病的概率增加;子代罹患高血压、糖尿病等概率增加。同样，高龄男性也可能影响子代健康，研究显示高龄男性孕育的子代发生基因相关疾病的概率较正常人群发生率增加，FGFR3基因突变发生率增加，导致子代发生侏儒及软骨发育不良概率增加;子代发生肿瘤如白血病、儿童中枢神经系统肿瘤、乳腺癌的概率增加;子代自闭症、精神分裂症及双向情感障碍等精神疾病的概率也增加。

2 高龄女性辅助生殖技术妊娠结局特征

高龄不孕夫妇助孕成功率低，且流产率升高。2010年，人类受精及胚胎管理局(human fertilization and embryology authority，HFEA)数据显示，每个IVF-ET周期活产率38~39岁女性为19.2%，>39~42岁迅速降为12.7%，>42~44岁为5.1%，而>44岁仅为1.5%。另有研究显示，40岁以上女性行IVF-ET助孕的活产率约3.5%~10%，且年龄每增加1年，活产率下降显著，而自然流产率则高达33%~42%。但目前看来，尽管高龄妇女活产率很低，但IVF-ET仍是高龄不孕夫妇的治疗方案。

2014年我国一项研究选取>35岁患者的IVF周期，研究年龄因素与IVF着床率和临床妊娠率的关系，结果发现>43岁行IVF助孕者IVF成功率为0。35~36岁(n=63，67个周期)，>36~<40岁(n=55，60个周期)以及≥40岁(n=37，57个周期)组3组患者中，≥40岁组胚胎种植率(8.3%)显著低于35~36岁组(26.2%)及>36~<40岁组(22.4%)。

2015年，Shea等回顾了16年间作者所在医院的>40岁行ART助孕的女性结局，结果显示，43~45岁女性较40~42岁女性卵子受精率降低(53.73%vs.58.82%)，hCG阳性率降低(11.51%vs.19.03%)，临床妊娠率降低(5.04%vs.12.52%)，临床前妊娠丢失率增高(56.23%vs.34.23%)。因此得到结论，对于高龄女性ART助孕，应该有更细致的ART方案从而改善这部分患者的结局。

高龄女性妊娠并发症的风险亦明显升高。妊娠期女性循环系统呈现高排低阻高血流动力学状态，相较于年轻孕妇，高龄孕妇对这种血流动力学的适应性下降，妊娠期高血压疾病等发生风险增加，甚至导致更严重的并发症，如胎盘早剥、早产、产后出血等，严重者危及母儿生命。另外，随着女性年龄的增加，妊娠期代谢性疾病的发生日趋加重，高龄孕妇更易发生妊娠期糖尿病，并可导致巨大儿、胎儿生长受限、流产和早产、胎儿畸形等发生率增加，孕妇感染、难产、产道损伤等风险也增加。

对于妊娠期并发症的研究，一项来自意大利的研究对比了>43岁自然妊娠和ART妊娠女性的妊娠结局，研究包含114例孕妇，其中自然妊娠74例，ART助孕40例，结果显示IVF助孕后妊娠期高血压(30%vs.6.8%)、子痫前期(17.5%vs.2.7%)、早产(47.5%vs.13.5%)、胎儿生长受限(17.5%vs.4.1%)、剖宫产率(vs.70.3%)、术后恢复时间[(8.6±7.2)d vs.(5.9±3)d]均较自然妊娠结局差，出生体重[(2641±695)g vs.(3207±496)g]均在正常范围。结论认为，对于>43岁的女性，ART后妊娠风险明显增高。

另有一项挪威大型回顾性研究共包含300 085例单胎分娩，其中39 919例经过ART助孕妊娠，260 166例为自然妊娠，结果显示ART助孕后前置胎盘、剖宫产、早产、低出生体重风险较自然妊娠显著提高;随着年龄增高，两组患者妊娠期高血压、前置胎盘、早产、小于胎龄儿等风险均会增高，但对于>35岁患者新生儿不良结局发生率在自然妊娠人群更高，高龄女性ART助孕结局较自然妊娠并无明显劣势。

3 高龄女性应用辅助生殖技术面临的心理和伦理问题

高龄不孕女性需要耗费更多的时间和金钱进行辅助生殖技术受孕，且成功率明显降低，流产率增高。由于多年的不孕状态，来自社会和家庭的压力不可避免，因此高龄妇女会承受更多的心理压力。同时有些研究报道，精神、心理的压力可能会影响IVF过程，造成胚胎种植率下降及流产风险增高。

对于高龄女性不孕患者的助孕伦理问题也一直争论不休，有些理论认为由于高龄女性本身因素，合并症多，妊娠并发症发生率增加，医疗负担和风险增加，新生儿并发症、妊娠结局不良的发生率增高等，而不再适合进行IVF助孕。同时由于父母与子代年龄差太大，抚养能力下降，子代生长的环境可能变故较多，生存压力变大。因此，高龄夫妇在寻求辅助生殖技术之前所必须考虑到相关问题，生殖医学领域工作者也应与同行共同研究、探讨相关问题。

综上所述，高龄生育呈现逐年增多的趋势，辅助生殖技术对这部分人群的应用逐渐广泛。但高龄患者辅助生殖技术成功率低，流产率增高，妊娠合并症及并发症的发生风险高，严重影响临床结局。高龄患者助孕的心理及伦理问题也值得长期评估和研究。